随着生物力学的迅速发展，生物力学机制与肝纤维化发生及发展之间的关系越来越被关注。巨噬细胞作为参与纤维化进展与消退过程的关键效应细胞，在组织修复过程中，驱动成纤维细胞的细胞外基质（ECM）沉积，在纤维化消退过程中能够直接降解和重塑细胞外基质。此外，研究还揭示了巨噬细胞可能已经进化出感知细胞外基质力学特性的能力，使它们能够检测到组织修复过程中细胞外基质硬度的显著变化，从而作为监测修复进程和预防纤维化的指标。然而，巨噬细胞对基质硬度变化的反应及其对纤维化疾病的影响仍不清楚。

近日，天津大学材料学院刘文广教授/贾慧珍副教授团队揭示了肝纤维化中细胞外基质(ECM)-细胞(Cell)-细胞外基质(ECM)（ECM -Cell- ECM）的恶性循环机制：细胞外基质硬度的增加会激活巨噬细胞中的 STING 通路，进而激活肝星状细胞（HSCs），从而再次增强细胞外基质的硬度，进而加重肝纤维化。为了逆转肝纤维化，团队巧妙设计了一种新型的无载体纳米系统（ICMA@CZ），通过基质金属蛋白酶和金属离子诱导的巨噬细胞极化来降解细胞外基质（ECM），特异性靶向巨噬细胞，通过烷基化作用阻断巨噬细胞中的 STING 通路，进而重塑细胞外基质的力学特性，实现肝纤维化程序闭环式逆转。在小鼠肝纤维化模型中，通过ICMA@CZ的治疗，胶原含量下降约7倍，STING通路活化指标、肝组织机械力学以及肝指数均与健康小鼠持平。研究结果强调了基质力学重塑的抗纤维化潜力，表明同时降低基质硬度和抑制巨噬细胞中的STING通路能够协同促进纤维化的逆转。这项研究为肝脏纤维化的逆转建立了一个新的范例。

相关工作以“Matrix mechanical remodeled carrier-free nanosystem for programmable closed-loop reversal of liver fibrosis via STING alkylation”为题，发表于Science Advances上，论文第一作者为天津大学材料学院硕士研究生韩鸿运，通讯作者为天津大学材料学院贾慧珍副教授，该工作得到了国家自然科学基金项目的资助。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz4126